Development of clinically-relevant in vitro and in vivo models covering the complete spectrum of low- and high-grade gliomas

Bijdrage Stichting STOPhersentumoren.nl: 189.000,- euro per 4 oktober 2011

Doel van dit project: Het eindresultaat van dit project zal zijn dat er in vitro en/of in vivo modellen beschikbaar zijn die het complete spectrum van histologische en moleculaire subtypes van gliomen omvat. Wanneer wij dit tot onze beschikking hebben, zal dit het fundament vormen voor vervolgonderzoek en voor samenwerking met andere groepen, en een unieke pre zijn bij projectaanvragen bij verschillende subsidieverleners.

Bijdrage Stichting STOPhersentumoren.nl: 189.000,- euro per 4 oktober 2011

Huidige protocollen voor het kweken van patiëntafkomstige glioomcellen blijken niet werkzaam voor een deel van de glioblastomen (35%) en voor het overgrote deel van de gliomen van lagere gradering (86%) met als gevolg dat hier geen relevante in vitro en in vivo modellen van beschikbaar zijn. Er wordt dan ook, vooral bij deze laatste groep, weinig onderzoek gedaan naar nieuwe behandelmethoden, terwijl mogelijk juist bij deze patiëntengroep groot therapeutisch voordeel behaald kan worden.

Genetische analyse van glioblastomen die niet gekweekt kunnen worden, wijst uit dat deze tumoren tot een specifieke subpopulatie van hooggradige gliomen behoren. Voor deze subpopulatie dient, naar alle waarschijnlijkheid, een aangepast kweekprotocol ontwikkeld te worden waarbij de groeifactoren worden toegevoegd waarvan de (verstoorde) signaling pathways van deze cellen afhankelijk zijn. Voor de laaggradige gliomen spelen mogelijk ook de trage groeisnelheid van deze tumoren en IDH mutaties een rol in het gebrek aan kweekmodellen van deze tumoren.

In het huidig onderzoeksvoorstel trachten wij tumormodellen op te zetten voor op deze 2 groepen. Hierbij worden nieuwe inzichten in tumorkweek en diermodellen toegepast. Analyse van het tumormilieu zal mogelijk aanwijzingen geven voor supplementen voor het kweekmedium en van extracellulaire matrix (ECM) eiwitten noodzakelijk zijn voor hechting en groei van deze cellen. Indien deze aanpassingen geen succesvolle kweken opleveren zal onderzocht worden of deze tumoren als tumoraggregaten, of sferoïden, gegroeid kunnen worden en tevens zal voor beide groepen onderzocht worden of deze tumoren als xenograft in muizen groeien. DNA en RNA analyse moet uitwijzen of de tumorkweken en/of xenografts de moleculaire eigenschappen van de oorspronkelijke tumor behouden en of het hele spectrum aan subtypes vertegenwoordigd is deze modellen.

Ook binnen de neuro-oncologie begint het concept van “behandeling op maat” meer en meer aandacht te krijgen. Omdat de mogelijkheid om moleculaire eigenschappen van de tumor te correleren aan effectiviteit van een behandeling in patiëntafkomstige tumormodellen hierin een belangrijke rol zal spelen, is het vanzelfsprekend dat alle subtypes geïncludeerd worden in deze analyses. Het is daarom essentieel dat er alternatieve kweekmethodes worden ontwikkeld die de groei van de hierboven beschreven subpopulatie van glioblastomen en de laaggradige gliomen ondersteund. Alleen dan zal uiteindelijk een duidelijk beeld ontstaan op basis waarvan de keuze voor een bepaalde behandeling gedicteerd zal worden door het moleculair profiel van de tumor van de patiënt.

Doel van dit project:

Het eindresultaat van dit project zal zijn dat er in vitro en/of in vivo modellen beschikbaar zijn die het complete spectrum van histologische en moleculaire subtypes van gliomen omvat. Wanneer wij dit tot onze beschikking hebben, zal dit het fundament vormen voor vervolgonderzoek en voor samenwerking met andere groepen, en een unieke pre zijn bij projectaanvragen bij verschillende subsidieverleners.