Immunotherapy of EGFRvIII-expressing glioblastoma

Bijdrage Stichting STOPhersentumoren.nl: 145.000,- euro per 4 oktober 2011

Doel van dit project: De doelstelling van dit project is zeer eenvoudig: de ontwikkeling van een nieuw immunotherapeuticum bij hersentumoren die de tumormarker, de oncogene variant EGFRvIII, tot expressie brengen. Vanzelfsprekend zal dit niet worden bereikt in de voorgestelde 2 jaar. De doelstelling van dit specifieke project is de ontwikkeling en karakterisatie van een nieuw immunotoxine dat in staat is zowel in vitro als preklinisch (in muizenmodellen), gliomen die de EGFRvIII mutant tot expressie brengen tot apoptose te kunnen brengen. Het uiteindelijke product zal worden gepatenteerd.

Bijdrage Stichting STOPhersentumoren.nl: 145.000,- euro per 4 oktober 2011

Het glioblastoom (GBM) is de meest frequente en helaas ook meest kwaadaardige tumor van het hersenweefsel. Bovendien vindt in de meeste gevallen, als er nog sprake is van een minder maligne glioom, progressie plaats naar een tumor met hogere maligniteit. Deze toename in maligniteit gaat vaak samen met de expressie van een oncogene variant van de groeifactor receptor voor EGF, de EGFR variant (v)III. Deze mutant mist een deel van het extracellulaire domein waardoor een constitutief actieve receptor tot expressie wordt gebracht die de cel voordurend stimuleert tot celdeling. Daarnaast blijken de natuurlijke mechanismen tot remming van dergelijke groeifactor receptor signalering, de receptor downregulatie, te zijn geblokkeerd.


Aangezien de expressie van deze receptoren specifiek is voor tumoren, kan deze receptor bestempeld worden als tumormarker en gebruikt worden als target voor therapie. Een interessante
ontwikkeling in de tumortherapie die speciek gericht is op oppervlakte receptoren is de het gebruik van immunotoxines. Zo een immunotoxine bestaat in principe uit twee functies: 1) de toxine,
bedoeld om de cell in apoptose te brengen en 2) het tumor-bindend domein, bedoeld om de toxine specifiek naar de tumorcel te leiden. Hierbij wordt veel gebruik gemaakt van antilichamen die gericht zijn tegen de zogenaamde tumor targets. Het probleem is echter dat dergelijke antilichamen vrij groot zijn waardoor de ophoping in de tumor niet optimaal is. Daarnaast vormt
de lage specificiteit van huidige tumor-bindende antilichaamdomeinen vaak een probleem en vertoont het immunotoxine dientengevolge systemische toxiciteit en immunogeniciteit. Bovendien
is het extracellulaire domain van de EGFRvIII receptor vrijwel identiek aan het ectodomain van de normale EGFR hetgeen de ontwikkeling van de speciefiek immunotoxine gericht tegen de EGFRvIII ernstig bemoeilijkt.

In dit project willen we bovengenoemde problemen van immunotoxines oplossen door gebruik te maken van de unieke eigenschappen van de  antilichaamfragmenten van de lama. Deze antilichamen bevatten geen lichte keten, waardoor het variabele deel van dit antilichaam (de VHH) volledig verantwoordelijk is voor de binding aan het epitoop. Bovendien is dit VHH zeer klein wat ten goede komt aan de excellente ophoping in de tumor. Recente studies laten zien dat de VHH
geen immunologische respons in de mens veroorzaakt. Het is mogelijk met behulp van faag display VHHs te selecteren die specifiek binden aan elk mogelijk doeleiwit. Onlangs hebben wij met behulp van de faagdisplay een aantal VHHs geselecteerd die met hoge affiniteit alleen binden aan EGFRvIII en niet aan de wtEGFR. Van deze unieke eigenschappen van de  anti-EGFRvIII VHHs willen we gebruik maken door deze in dit project te gebruiken bij de ontwikkeling van een immunotoxine bedoeld om EGFRvIII expresserende tumorcellen selectief tot apoptosis te brengen. Het eerste deel van dit project zal bestaan uit de verdere karakterisatie en ontwikkeling van het immunotoxine terwijl het tweede deel zal bestaan uit onderzoek aan de preklinische toepassing van dit nieuwe molecuul.

Doel van dit project:

De doelstelling van dit project is zeer eenvoudig: de ontwikkeling van een nieuw immunotherapeuticum bij hersentumoren die de tumormarker, de oncogene variant EGFRvIII, tot expressie brengen. Vanzelfsprekend zal dit niet worden bereikt in de voorgestelde 2 jaar. De doelstelling van dit specifieke project is de ontwikkeling en karakterisatie van een nieuw immunotoxine dat in staat is zowel in vitro als preklinisch (in muizenmodellen), gliomen die de EGFRvIII mutant tot expressie brengen tot apoptose te kunnen brengen. Het uiteindelijke product zal worden gepatenteerd.