Promising drug combinations in the treatment of high-grade glioma

Bijdrage Stichting STOPhersentumoren.nl: 175.000,- euro per 4 oktober 2011

Doel van dit project: Om de behandeling van patiënten met hooggradige gliomen (HGG) substantieel te verbeteren is het noodzakelijk om de huidige praktijk van het een-voor-een uittesten van nieuwe middelen te verlaten en over te schakelen naar een opzet waarbij er direct naar een optimale combinatie van middelen wordt toegewerkt. In dit project willen we met toepassing van “state-of-the-art” preklinische modellen en technieken dit concept preklinisch valideren en hiermee tegelijkertijd voor twee behandelingsmodaliteiten (remmers van herstel van DNA schade en signaal transductie remmers) de meest veelbelovende combinaties van geneesmiddelen bepalen voor verder klinisch onderzoek naar de behandeling van deze dodelijke ziekte.

Bijdrage Stichting STOPhersentumoren.nl: 175.000,- euro per 4 oktober 2011

De eerste behandelingsmodaliteit die we willen onderzoeken betreft farmaca, die de gangbare chemoradiatie (radiotherapie en temozolomide) versterken, doordat zij het herstel van DNA schade in tumorcellen remmen. Hierdoor zal DNA schade in tumorcellen als gevolg van de chemoradiatie accumuleren en zullen meer tumorcellen te gronde gaan. Een (kanker)cel heeft meerdere mechanisme waarop herstel van DNA schade gereguleerd en uitgevoerd kan worden en er zijn danook meerdere mogelijkheden om deze processen te verstoren. Verschillende van deze opties worden al getest, of staan op het punt om getest te worden voor behandeling van HGG. Een manier om schade door alkylerende middelen zoals temozolomide te versterken is door remming van O-6- methylguanine-DNA methyltransferase (MGMT) door middel van toediening van een pseudosubstraat, zoals O6-benzylguanine. Hier is al veel klinisch onderzoek naar verricht maar helaas is deze methode, ondanks het feit dat het MGMT in tumorweefsel aantoonbaar wordt geremd, klinisch niet effectief. Dit kan (deels) het gevolg zijn van het feit dat ook gezond weefsel (beenmerg) door MGMT wordt beschermd, waardoor de therapeutische ratio niet verbeterd. Het zou echter ook kunnen dat DNA schadeherstel door andere herstelmechanismen wordt overgenomen. Een andere en zeer interessante klasse, is die van de PARP-remmers, waarvan er meerdere kandidaat-middelen in klinische ontwikkeling zijn. PARP is een eiwit dat DNA schade detecteert en markeert en zo een cascade van herstel op gang brengt. PARP remmers staan o.a. sterk in de belangstelling voor de behandeling van BRCA1/2 deficiënte borsttumoren. Omdat dit soort van tumoren ook een defect hebben in een andere DNA schade reparatiemechanisme (homologe recombinatie), zijn ze veel gevoeliger voor remming van PARP dan cellen die wel het BRCA1/2 gen bezitten. Dit is hiermee een mooi voorbeeld van coöperatie tussen verschillende processen, die uiteindelijk hetzelfde doel dienen, n.l. het bestendigen van de integriteit van het DNA. Op dit moment loopt er een klinische studie met ABT-888 voor behandeling van patiënten met een nieuw gediagnosticeerd glioblastoom (GBM) (ClinicalTrials.gov: NCT007707471). Echter, onze studies in muizen hebben laten zien dat de werking van de ABC-transporters P-glycoprotein (P-gp) en Breast Cancer Resistance Protein (BCRP/Bcrp1) in de bloed-hersenbarrière (BHB) de hersenpenetratie van dit middel substantieel vermindert. Het is daarom maar de vraag of dit het meest optimale PARP remmer is. Daarnaast is het waarschijnlijk dat de remming van PARP ertoe zal leiden dat tumorcellen alternatieve wegen tot herstel sterker zullen gaan benutten.

Eindresultaat:

De experimentele middelen die het herstel van DNA schade in tumorcellen moeten remmen (PARPen Wee1 kinase remmers) zijn/worden al op vrij uitgebreide schaal klinisch getest, maar vooralsnog helaas zonder markante resultaten. We verwachten dat ons onderzoek naar combinatietherapie met deze middelen direct relevante informatie voor toekomstige klinische studies zal opleveren. Het onderzoek naar middelen die remming van voor HGG belangrijke signaal-transductie routes moet bewerkstelligen bevindt zich nog in een vroege fase van klinisch onderzoek, maar de belangstelling voor dit type nieuwe middelen is groot. Ook hierin kan ons preklinisch onderzoek naar integrale remming d.m.v. combinatietherapie tot baanbrekende inzichten leiden voor een optimale klinische toepassing in de toekomst. Samengevat verwachten wij dat de resultaten uit dit onderzoeksproject duidelijke handvatten zullen kunnen bieden over welke combinaties van middelen in combinatie met chemoradiatie de grootste potentie hebben om tot een effectievere behandeling van patiënten met een HGG te komen.