Improving delivery of therapeutic compounds to invasive glioma

Bijdrage Stichting STOPhersentumoren.nl: 131.625,- euro per 29 oktober 2012

 

Doel van dit project: Tijdens dit project zullen we proberen een geheel nieuwe benadering voor het verbeteren van de behandeling van glioom te ontdekken. Voor zowel hoog-als laaggradige hersentumoren. We onderzoeken de in vivo eigenschappen van nieuwe antilichamen (VHHs) tegen de transferrinereceptor (TfR) waarvan onlangs is aangetoond dat zij worden getransporteerd over de bloed-hersenbarrière en in de hersenen terecht komen. UMC St. Radboud Nijmegen

Bijdrage Stichting STOPhersentumoren.nl: 131.625,- euro per 29 oktober 2012

Recent hebben we in het kader van een wetenschappelijke samenwerking met de afdeling Biomolecular Imaging van de Universiteit Utrecht de beschikking gekregen over single domain antibodies uit lama’s (variabel domein van zware keten antilichamen; VHHs) tegen de transferrine receptor (TfR) die in vitro transcytose over een endotheelcellaag laat zien. In een preliminaire in vivo proef hebben we laten zien dat deze VHHs na intraveneuze injectie ook opgenomen worden in het muizenbrein. In de voorliggende subsidie aanvraag willen we deze veelbelovende resultaten uitbouwen en testen of we met deze VHHs in staat zijn diagnostica/therapeutica naar de tumorcellen achter de bloed hersenbarrière te brengen. In een vergelijkende studie zullen we, in samenwerking met de groep van prof. Dick Hoekstra, (afd. Cell Biologie, Rijksuniversiteit Groningen) G23 gebruiken, een peptide dat bindt aan GM1 (een phosphosphingolipid) dat al eerder gepubliceerd is als een BBB-passerend molecuul. De te testen stoffen zijn eiwitconstructen, bestaande uit een anti-TfR VHH en een anti-EGFR VHH (bispecifieke bihead), gelabeld met infrarood-fluorescente kleurstof. Parallel willen we nanopartikels (polymersomen) testen die op het oppervlak gemodificeerd zijn met anti-TfR VHHs of G23 peptide enerzijds, en anti-EGFR VHHs anderzijds. Deze constructen zullen we intraveneus inbrengen in muizen met genotypisch en fenotypisch goed gekarakteriseerde glioma xenografts (EGFR-positief vs EGFR-negatief; angiogeen vs diffuus) waarna we met optische imaging de localisatie en distributie van de compounds zullen bestuderen (niet alleen in het brein maar ook in andere weefsels).

Doel van dit project:

Wanneer deze experimenten uitwijzen dat anti-TfR VHHs of G23 met succes gebruikt kunnen worden om nanopartikels ter plekke van de tumorcellen te krijgen, opent dit grote mogelijkheden voor efficiëntere targeted therapieën van glioma. Het feit dat onze anti-TfR VHHs vergelijkbare affiniteiten voor humaan en muis TfR hebben, zal de translatie van muis experimenten naar toekomstige klinische protocollen sterk vergemakkelijken.