Groeiremming van hooggradige gliomen door combinatie-therapie met MPS1 kinase enzymremmers

 

Bijdrage Stichting STOPhersentumoren.nl: 152.500,- euro per 1 november 2013

 

Doel van dit project: De doelstelling is om therapeutische middelen te ontwikkelen
die de levensverwachting en kwaliteit van leven van patiënten met kanker verbeteren. Met dit
project richten we ons op het sensitiseren van hooggradige glioma cellen voor vincristine. Dit
kan leiden tot een uitbreiding van de huidige behandelingsmogelijkheden en daardoor de
levensverwachting van patiënten met gliomen verbeteren. We hebben 3 uitstekende
therapeutische kandidaten die we hier preklinisch wensen te valideren om vervolgens binnen
twee jaar met de beste kandidaat een klinische trial voor te stellen. NKI, VUmc en NTRC

Bijdrage Stichting STOPhersentumoren.nl: 152.500,- euro per 1 november 2013.

Het effect van chemotherapie bij patiënten met hooggradige gliomen is uiterst gering. Het
toepassen en ontwikkelen van nieuwe en efficiënte behandelingsstrategieën is daarom
gerechtvaardigd en noodzakelijk. De meeste chemotherapeutica induceren schade in DNA
of microtubuli. Om de schade te herstellen, worden verschillende reparatiesystemen in de
cellen geactiveerd waarbij de celdeling wordt stopgezet. Echter, na het staken van de
chemotherapie kunnen de al dan niet beschadigde/gerepareerde tumorcellen weer de
normale celdeling hervatten. Deze vorm van ongevoeligheid, ook wel cel-cyclusgemedieerde
resistentie genoemd, is een belangrijke oorzaak van het falen van veel
chemotherapeutica. Mono-polar-spindle-1 (MPS1), ook TTK genoemd, is een cel cyclus
checkpoint eiwit dat een belangrijke rol speelt bij de regulatie van de celdeling. MPS1
remming zorgt voor een versnelde celdeling waarbij chromosoom missegregatie en
aneuploidy ontstaan. Als MPS1 remming gecombineerd wordt met lage concentraties van
vincristine of taxol, ontstaat er celschade, waarbij als gevolg van de ontregeling van het
checkpoint er minder efficiente reparatie kan plaatsvinden. Hierdoor treedt celdood op,
hetgeen resulteert in volledige remming van tumorgroei. Met een eerste generatie MPS1
remmer hebben we in een preklinisch diermodel reeds aangetoond dat dit concept ook kan
werken in gliomen. Het doel van dit project is het verder ontwikkelen van MPS1 remmers
voor de chemosensitisatie van gliomen in de kliniek. Wij zijn in het bijzonder geinteresseerd
in een recentelijk -door het NTRC- ontwikkelde set van MPS1 remmers die niet of nauwelijks
worden herkend door belangrijke geneesmiddel-transporteiwitten in de bloed-hersen-barriere. We verwachten daarom dat deze MPS1 remmers veel beter de tumor in de
hersenen kunnen bereiken en daarom effectiever kunnen zijn.

Doel van dit project:

De resultaten van dit project zullen inzicht geven in de therapeutische waarde van MPS1
remmers in combinatie met de vincristine chemotherapie bij hooggradige gliomen. Er zijn
verschillende MPS1 remmers beschikbaar en wij willen op deze manier een volgende stap
zetten naar een klinische trial waar de combinatie van MPS1 remming en vincristine getest
wordt.