Identification of Mutation-Specific EGFR inhibitors

 

Bijdrage Stichting STOPhersentumoren.nl: 107.800,- euro per 1 november 2013

 

Doel van dit project: De EGF-receptor (EGFR) is één van de genen die vaak gemuteerd is bij o.m. gliomen, longkanker en colonkanker. Verscheidene inhibitors voor EGFR zijn reeds op de markt zijn maar hebben geen/beperkte effectiviteit bij gliomen. Wij laten echter zien dat de mutaties in EGFR die voorkomen in hersentumoren, specifieke pathways activeren. Deze mutatie specifieke functies vormen goede aanknopingspunten voor de ontwikkeling van glioom specieke EGFR-remmers: remmers moeten namelijk ook op deze mutatie-specifieke functies aangrijpen om klinisch effectief te kunnen zijn. Het doel van dit project is daarom een drug screen te doen, gebruik makend van deze mutatie-specifieke functies, om nieuwe remmers van EGFR te identificeren en testen. Hersentumorcentrum ErasmusMC Rotterdam.

Bijdrage Stichting STOPhersentumoren.nl: 107.800,- euro per 1 november 2013.

Tumoren onstaan door accumulatie van genetische veranderingen in het DNA. Omdat tumoren afhankelijk zijn van deze genetische veranderingen vormen zij goede targets voor behandelingen. De EGF-receptor (EGFR) is één van de genen die vaak gemuteerd is bij o.m. gliomen, longkanker en colonkanker. Een gedetailleerde analyse van de mutaties in de EGF receptor laat zien dat het type mutatie verschilt per tumor. Zo komen bv deleties en puntmutaties van het extracellulaire domain vaak voor in hersentumoren maar nooit in pulmonaire adenocarcinomen. Interessant is dat tumoren met specifieke mutaties in het kinase domein (pulmonaire adenocarcinomen) zeer gevoelig voor EGFR remmers. Dit type mutatie komt echter niet voor bij gliomen en EGFR remmers bieden hier dan ook geen noemenswaardig klinisch voordeel. Er is echter ook een EGFR remmer die specifiek op de glioom-specifieke mutaties aangrijpt (lapatinib), maar deze remmer passeert de bloedhersenbarriere niet.
Omdat verschillende mutaties verschillend reageren op EGFR remming, zal een gedetaileerde drug-screen van de verschillende mutaties leiden tot nieuwe, glioom specifieke, EGFR remmers. Onze data laat zien dat elke mutatie zijn eigen functie heeft (specifieke eiwit-eiwit interacties, activatie van unieke pathways en inductie van unieke genen). Deze mutatie specifieke functies vormen goede aanknopingspunten voor de ontwikkeling van glioom specieke EGFR-remmers: remmers moeten namelijk ook op deze mutatie-specifieke functies aangrijpen. Het doel van dit project is daarom deze mutatie-specifieke functies te gebruiken om nieuwe remmers van EGFR te identificeren.

Doel van dit project:

Nieuwe remmers die aangrijpen op glioom-specifieke mutaties in EGFR. Remmers die aangrijpen op de EGFR-geactiveerde en glioom-specieke pathways.