IDH-mutabole targeting van laaggradige gliomen

 

Bijdrage Stichting STOPhersentumoren.nl: 98.000,- euro per 1 november 2013

 

Doel van dit project: In dit project willen we de effecten van remming van de verschilende metabole paden onderzoeken in muizen met E478 xenografts. UMC St. Radboud Nijmegen.

Bijdrage Stichting STOPhersentumoren.nl: 98.000,- euro per 1 november 2013.

Voor de groep van patiënten met laaggradige gliomen en secundaire glioblastomen zijn er momenteel nauwelijks therapeutische opties. Vijf jaar geleden is ontdekt dat 80-90% van deze tumoren een mutatie heeft in het gen voor cytosolisch isocitraat-dehydrogenase IDH1 of de mitochondriële tegenhanger IDH2 (mutaties zijn altijd heterozygoot). Waar het IDH normaal gesproken zorgt voor de productie van α-ketoglutaraat (α-KG, een essentiële precursor voor diverse basisprocessen in de cel), leidt het mutante IDH enzym tot een conversie van α-KG tot 2-hydroxyglutaraat (2HG). Tijdens deze omzetting wordt NADP gevormd ten koste van NADPH. Het merendeel van het gepubliceerde onderzoek op dit onderwerp heeft zich tot nu toe gericht op de rol van 2-HG in de tumorbiologie. Doordat dit molecuul optreedt als competitor van α-KG-afhankelijke enzymen (zoals DNA- en histon demethylases) ontstaan er epigenetische veranderingen in het DNA (zoals hypermethylering van het genoom) die gedacht worden betrokken te zijn bij de tumorgenese. Er is in de literatuur tot nu toe veel minder aandacht geweest voor de effecten van depletie van α-KG zelf en, niet onbelangrijk, depletie van NADPH, een belangrijk molecuul dat beschermt tegen oxidatieve stress.

Doel van dit project:

Het eindresultaat van dit project zal het antwoord zijn op de vraag of beschikbare en goedkope therapieën met metabole remmers een optie zijn voor de behandeling van laaggradige gliomen

Doel van het onderzoek van de afdeling Neurochirurgie, ErasmusMC, is de verbetering van de behandelmogelijkheden voor glioompatiënten. Dit doel denken wij te verwezenlijken door de therapie af te stemmen op de (moleculaire) eigenschappen van de tumor. Deze benadering wordt ook wel ‘behandeling op maat’  of ‘individuele therapie’ genoemd. Om de koppeling te maken tussen een specifiek medicijn en een subtype tumor dat daar gevoelig voor is maken wij gebruik van onze grote collectie (goed gekarakteriseerde) patiënt-afkomstige glioomcelkweken.

Huidig project zal mogelijk maken dat vele geneesmiddelen worden gescreend in deze celkweken en de gevoeligheidsprofielen voor ieder medicijn in kaart worden gebracht. Deze informatie is essentieel voor de vertaalslag naar klinische trials waarbij de keuze voor behandeling wordt bepaald door het profiel van de tumor.

Huidig project is dus van groot en van direct belang voor het verwezenlijken van de doelstelling van onze afdeling.