Therapeutic opportunity of autophagy inhibition in the treatment of EGFRvIII expressing glioblastoma multiforme

 

Bijdrage Stichting STOPhersentumoren.nl: 89.316,- euro per 1 november 2013

 

Doel van dit project: De doelstelling van dit project is te testen of toevoeging van chloroquine aan bestaande behandeling van GBM, danwel in combinatie met bevacizumab behandeling na bestraling, leidt tot een betere behandeling van GBM. We hebben duidelijke aanwijzingen dat specifiek EGFRvIII positieve tumoren een groter effect zal hebben, maar ook EGFRvIII negatieve tumoren geven een betere response op behandeling na toevoeging van chloroquine. Om deze reden zullen we ons specifiek richten op EGFRvIII positieve tumoren, maar daarnaast zal ook het effect op EGFRvIII negatieve tumoren bepaald worden. UM Maastricht.

Bijdrage Stichting STOPhersentumoren.nl: 89.316,- euro per 1 november 2013 + 63.000 euro van het Zeldzame Ziekten Fonds

Een belangrijk deel van glioblastomen (~30%) wordt gekarakteriseerd door expressie van een
variant van EGFR, EFGRvIII. Onze data suggereert dat juist deze tumoren zeer gevoelig zijn
voor het remmen van autofagie met chloroquine wat leidt tot vertraagde groei van deze tumoren
en een latere hergroei na bestraling. Dit is getest in modellen waar EGFRvIII tot overexpressie is
gebracht, omdat de endogene EGFRvIII expressie verloren gaat gedurende celkweek van GBM
cellen. Omdat EGFRvIII tot overexpressie is gebracht, hoeft dit niet noodzakelijk te betekenen
dat deze tumoren zich hetzelfde gedragen als EGFRvIII-positieve GBM in patiënten. Deze zijn
klaarblijkelijk niet afhankelijk van EGFRvIII voor groei en overleving, bovendien kan de mate van
expressie verschillend zijn dan in de oorspronkelijke tumoren. Eerder (1) suggereerde een
gerandomiseerde klinische studie al een mogelijk positief effect van toevoeging van chloroquine
aan de standaard behandeling van GBM. Hierbij is geen onderscheid gemaakt tussen EGFRvIII
positieve en/of negatieve tumoren. Het doel van dit project is om primaire xenografts van materiaal van patiënten met GBM in muizen te groeien en hierop het therapeutische potentieel van de toevoeging van chloroquine te testen. Het is bekend dat dit soort verkregen xenografts de originele tumor zeer nauw reflecteren, en het testen in tumoren met verschillende genetische achtergrond zal zeer waardevolle informatie verschaffen over heterogeniteit van de response.

Doel van dit project:

De doelstelling van dit project is te testen of toevoeging van chloroquine aan bestaande behandeling van GBM, danwel in combinatie met bevacizumab behandeling na bestraling, leidt tot een betere behandeling van GBM. We hebben duidelijke aanwijzingen dat specifiek EGFRvIII positieve tumoren een groter effect zal hebben, maar ook EGFRvIII negatieve tumoren geven een betere response op behandeling na toevoeging van chloroquine. Om deze reden zullen we ons specifiek richten op EGFRvIII positieve tumoren, maar daarnaast zal ook het effect op EGFRvIII negatieve tumoren bepaald worden