Development of strategies to enhance viro-immunotherapy of glioblastoma

 

Bijdrage Stichting STOPhersentumoren.nl: 130.000,- euro per 1 november 2014

 

Doel van dit project: Het resultaat van dit project zal zijn dat er een moleculair profiel bekend is dat voorspelt welk type virus het meest effectief is voor de betreffende hersentumor. Daarnaast zullen  strategieën zijn geïdentificeerd die de virus-­‐gemedieerde immuun response op de tumor versterken. Tot slot, zal de variatie in expressie van 'T-­‐cel co-­‐signaling moleculen' binnen het spectrum van glioblastomen bekend zijn waarop in toekomstig immuno(viro)therapie trials ingespeeld kan worden. Hersentumorcentrum ErasmusMC Rotterdam

Bijdrage Stichting STOPhersentumoren.nl: 130.000,- euro per 1 november 2014.

Samenvatting:

Van alle vormen van kanker zijn de primaire hersentumoren, gliomen, meest agressief en moeilijkst
te behandelen. Bij de afdeling Neurochirurgie van het Erasmus medisch centrum in Rotterdam wordt  onderzoek gedaan naar de ontwikkeling van nieuwe therapieën voor deze patiënten. Een belangrijke
lijn van onderzoek betreft het toepassen van zogenaamde oncolytische virussen (OV). Dit zijn virussen die specifiek tumor cellen doden. Het adenovirus Delta24-­‐RGD is een OV dat momenteel klinisch getest wordt in recidief glioblastoom patiënten in een samenwerkingsverband tussen het Erasmus MC, het VUmc en het MD Anderson Cancer Center in Houston. Gepubliceerde data uit onze groep laat zien dat Delta24-­‐RGD  efficiënt glioomcellen kan doden maar daarnaast ook een anti-­‐ tumor immuunrespons opwekt (1, 2). Ook in
de patiënten uit de lopende fase I/II studies zijn sterke aanwijzingen voor een virus-­‐gemedieerde immuunreactie gevonden. Een opvallende vinding in zowel muizen-­‐ als patiëntenstudies is dat respons op Delta24-­‐RGD therapie zeer variabel is. Oorzaak voor deze variatie is tweeledig. Enerzijds blijkt er grote variatie te bestaan in de gevoeligheid van tumoren voor de virus-­‐gemedieerde celdodende activiteit van het virus. Voor Delta24-­‐RGD zijn in vitro 7000 maal meer virusdeeltjes nodig voor de meest resistente tumor vergeleken met de meest gevoelige tumor om hetzelfde effect te bereiken. Daarnaast blijkt er grote variatie te zijn in hoe de muis of patiënt immunologisch reageert op de behandeling.

Doel van het onderzoek van de afdeling Neurochirurgie, ErasmusMC, is de verbetering van de behandelmogelijkheden voor glioompatiënten. De afgelopen jaren is grote vooruitgang geboekt in de toepassing van oncolytische virussen in de bestrijding van kanker. Ook voor glioompatienten is deze vorm van therapie in ontwikkeling en fase I/II studies laten gunstige resultaten zien. Verder is nu duidelijk geworden dat oncolytische virussen in staat zijn om het immuunsysteem te 'primen' tegen de tumor, ook wanneer deze zich in het brein bevindt, en daarmee wordt deze vorm van immuno)therapie aantrekkelijk voor toepassing bij gliomen. Met huidig project zal inzicht verkregen worden in de rol van immuuncel activatoren en remmers in de biologie van gliomen en in de respons op virotherapie. Ook zullen moleculaire profielen geïdentificeerd worden die voorspellen welk type virus het meest effectief is voor een betreffende tumor. Op basis van deze informatie zullen strategieën ontwikkeld worden om de effectiviteit van deze behandeling te vergroten en om deze toe te spitsen op de eigenschappen van de tumor. Met de aanwezige klinische ervaring op gebied van virotherapie, zullen de resultaten van huidig project versneld vertaald kunnen worden naar de kliniek. Daarmee is dit project dus van direct belang voor het verwezenlijken van de doelstelling van onze afdeling.