Personalized cell cycle synchronization as adjuvant therapeutic approach for glioma: hitting the tumor hard

 

Bijdrage Stichting STOPhersentumoren.nl: 101.150,- euro per 1 november 2014

 

Doel van dit project: Wij willen in dit project uitzoeken of we de effectiviteit van radiotherapie voor glioblastoma kunnen vergroten door de celcyclus van tumorcellen te synchroniseren met palbociclib en radiotherapie toe te passen op het moment dat alle cellen zich in de G2/M-fase bevinden. Ook willen we predictieve 6 biomakers voor de G2/M fase (en dus radiosensitiviteit) ontwikkelen. Een additioneel doel is om te onderzoeken of we de effectieve stralingsdosis omlaag kunnen brengen door de cellen in oxidatieve stress te brengen met sulfasalazine, een remmer van system Xc-. Wanneer deze hypothese klopt, kan de stralingsdosis in de toekomst wellicht zodanig verlaagd worden dat het hele brein bestraald kan worden, inclusief de diffuus groeiende cellen die niet gedetecteerd worden met MRI. UMC St. Radboud, Nijmegen

Bijdrage Stichting STOPhersentumoren.nl: 101.150,- euro per 1 november 2014.

Samenvatting:

De huidige gangbare therapie voor glioblastomen is chirurgie, gevolgd door radiotherapie en chemotherapie met temozolomide (het zogenaamde Stupp protocol. Radiotherapie induceert DNA schade en deze leidt, afhankelijk van de fase in de celcyclus op het moment van therapie, tot celdood (late G2-M-fase) of een tijdelijk stopzetten van de celcyclus (G1, S en vroege G2 fase) teneinde DNA schade te repareren via ATM en ATR eiwitten. Indien dat niet mogelijk is, zal p53 apoptotische celdood induceren. Cellen in de G0/G1/S fase zijn dus minder stralingsgevoelig, en kunnen vooral in afwezigheid van functioneel p53 (hetgeen het geval is in >80% van de gliomen) mutaties stapelen die resistentie tegen radiotherapie veroorzaken. Uit- en overgroei van cellen met zulke mutaties zal tot een radioresistente tumor leiden.


Uit eerder onderzoek op onze afdeling, en in overeenstemming met literatuur, is gebleken dat meer dan 90% van de gliobastomen genetische afwijkingen hebben in het RB-CDK4/6-CDKN2A systeem. Retinoblastoma (RB) is in rustende cellen gebonden aan E2F en vormt een inactief complex. E2F is een transcriptiefactor die verantwoordelijk is voor transcriptie van genen die essentieel zijn voor overgang van G1 naar S fase. Activiteit van E2F wordt geïnduceerd door cyclineD1/CDK4-gemedieerde fosforylering van RB, hetgeen zorgt voor RB-E2F dissociatie. CyclineD1-CDK4/6 staat onder controle van de CDK4 remmer p16, het product van het CDKN2A gen. Zowel amplificaties van CDK4/6 of deleties van CDKN2A zorgen dus voor ontregelde proliferatie in deze kankers. Een recente fase II studie met de CDK4 inhibitor palbociclib in vrouwen met uitgezaaid mammacarcinoom, een tumortype waar cycline D1 afwijkingen ook vaak voorkomen, heeft goede resultaten laten zien (overleving verlengd van 10 tot 22 maanden) met weinig en milde bijwerkingen. Palbociclib is echter een cytostatische i.p.v. cytotoxische stof hetgeen, ondanks de goede resultaten, verklaart dat er toch altijd recidieven plaatsvinden van resistente tumoren.