Doel van dit project: De uitkomsten van dit project helpen de behandeling van patiƫnten met een ependymoom te verbeteren door het mogelijk te maken beter te bepalen wanneer een individuele patiƫnt een na)behandeling nodig heeft.
Bijdrage Stichting STOPhersentumoren: 62.650,- euro per 2 december 2020
Posterieur Fossa-ependymoomgroep A (PFA) is een dodelijke hersentumor bij kinderen, voornamelijk het cerebellum bij kinderen jonger dan vijf jaar. De prognose geassocieerd met PFA-tumoren is bijzonder slecht, met 5-jaars totale overleving (OS) in subtotaal gereseceerde tumoren van minder dan 50%. Bruto totale resectie (GTR) bij deze tumoren is moeilijk vanwege lateraliteit en frequente invasie van de hersenen stam. Bovendien kan de progressievrije overleving (PFS) na 5 jaar na GTR zo laag zijn als 50% multimodaliteitsbehandeling (Ramaswamy et al.2016). Ondanks vooruitgang in chirurgische en radiotherapie technieken is conventionele chemotherapie niet effectief geweest; subgroepspecifiek, gericht moleculair therapie moet nog worden ontwikkeld. De identificatie van een nieuw, effectief en veilig therapeuticum tegen PFA zou snel over de hele wereld worden aangenomen als zorgstandaard in het licht van het huidige therapeutische middel vacuĆ¼m.
Een zeer uniek kenmerk van PFA-cellen toont ons een nieuw therapeutisch venster en stelt de ontwikkeling voor van een lokaal systeem voor het afleveren van zuurstof met een hoge concentratie aan het cerebrospinaal vloeistof (CSF) rond de hersenen en het ruggenmerg, met als doel de micro-omgeving te veranderen voldoende om de groei en ontwikkeling van circulerende PFA-tumorcellen te belemmeren. Neurochirurgen krijgen routinematig toegang tot de liquor door middel van open chirurgie en door implantatie van katheters (d.w.z. Ommaya reservoir), en daarom weten we dat de blootstelling van de hersenen en het ruggenmerg aan kamerlucht goed is getolereerd. Bovendien zijn bijna alle gevallen van PFA-ependymoom grenzend aan de liquor, vooral bij de tijd van herhaling, zodat elke therapeutische benadering die op de liquor is gericht uitstekend zal zijn toegang tot de PFA-cellen in situ.
Doel van dit project:
Doel 1: Het effect van PFA-cel-co-cultuur in PFC-verrijkt medium op het metabolisme karakteriseren en groei in vitro.
-PFA-cellijnen worden gedurende 2 tot 3 passages of 14 tot 21 dagen in 1% zuurstof gekweekt om zich voort te planten. Glycolytische routes zorgen voor groei van PFA-cellijnen. Glycolytisch en oxidatief fosforyleringsmetabolieten zullen worden gemeten met behulp van massaspectrometrie.
-De cellijnen worden opgesplitst in experiment- (met PFC's) en controlegroepen (zonder PFC's).
-Verschillen in de tijd tot 70-80% confluentie of senescentie en metabolische profielen zullen worden geƫvalueerd, samen met methylering en acetylering karakterisering.
-Dit levert voorlopige gegevens op over het gedrag van PFA-cellen in de aanwezigheid van PFC's.
-Controles zullen een PFB-ependymoom zijn dat wordt gekarakteriseerd in het Taylor-laboratorium, evenals normaal neurale stamcellen en supratentoriale ependymoomlijnen ontwikkeld in het Taylor-lab.
Doel 2: Bepalen van de weefselzuurstoftolerantie van PFC-afgifte in de cerebrospinale vloeistof bij ratten en zuurstofvoorziening van zenuwweefsel en cardiovasculaire reacties in vivo
-Het bepalen van veilige doses en snelheden van injectie.
-Fysiologische parameters waaronder arteriƫle bloeddruk en oxygenatie zullen worden gecontroleerd om de correlatie tussen bloed en CSF-oxygenatie te evalueren.
-Dieren worden blootgesteld aan stappen van 100% ingeademde zuurstof (30 min, 45 min, 1 uur) in in overeenstemming met eerdere studies, met monitoring van effecten.
Eindresultaat:
De ontwikkeling van veilige en effectieve PFA-behandeling zoals PFC-emulsie-infusies voor de cerebrospinale vloeistof zou de therapeutische benadering van PFA-ependymoom over de hele wereld kunnen veranderen. Resultaten van het geschetste onderzoeksprogramma zijn de eerste stap op weg naar een klinische proef met verhoogde zuurstofafgifte om kinderen met PFA-ependymoom te behandelen. The Hospital for Sick Children (SickKids), Toronto, Ontario, Canada.
