Doel van dit project: Doel van dit project is het PK/PD profiel van omacetaxine in 2 patient-afkomstige GBM-PDX modellen te onderzoeken. Er zijn in totaal n=48 muizen nodig voor de farmacokinetische en therapeutische werkzaamheidsstudies. Bij een deel van de controle muizen zal per GBM-PDX-model een enkele dosis van 1,5 mg/kg omacetaxine worden toegediend en vervolgens zullen plasma- en weefselmonsters worden genomen om te beoordelen of omacetaxine het hersentumorweefsel kan bereiken in farmacologisch effectieve concentraties . Ten slotte zullen de overlevingsgegevens van de met omacetaxine behandelde muizen worden verzameld en vergeleken met de niet-behandelde groepen om de therapeutische werkzaamheid van het geneesmiddel in beide PDX-modellen te evalueren.
Bijdrage Stichting STOPhersentumoren: ā¬ 15.000,- per 24 januari 2022.
Achtergrond: De afgelopen jaren hebben we in ons laboratorium een āātest voor het screenen van geneesmiddelen ontwikkeld en hebben we de gevoeligheid geĆ«valueerd van 107 FDA goedgekeurde anti-kankermiddelen op 45 tumorkweken afkomstig van glioompatiĆ«nten. De uitkomsten van deze screens zijn gecombineerd met beschikbare informatie over de fysisch-chemische eigenschappen, het farmacokinetische (PK) en het farmacodynamische (PD) profiel van de anti-kanker medicijnen. Deze analyses leidde tot een shortlist van medicijnen die interessant kunnen zijn voor de behandeling van glioblastoma (subtypes). Omacetaxine mepesuccinaat (OMA) is het eerste kandidaat-geneesmiddel dat op basis van deze benadering is geĆÆdentificeerd. Omacetaxine is een middel tegen kanker dat door de FDA is geregistreerd voor de behandeling van chronische myeloĆÆde leukemie (CML). Voor zover wij weten, zijn wij de eersten die de therapeutische werkzaamheid van OMA bij GBM onderzoeken. Daarom hebben we een pilotstudie uitgevoerd in patiĆ«nt afkomstige xenotransplantaat (PDX) GBM-modellen om de optimale concentratie en behandeling van OMA te beoordelen. Bovendien hebben we beoordeeld of OMA een CZS-penetrerend medicijn is door de medicijnconcentratie in muizenplasma en tumorhersenweefsel te meten. Deze voorlopige gegevens suggereren dat OMA een medicijn is dat de bloed-hersenbarriĆØre (BBB) āākan passeren, maar dat er grote variatie tussen de PDX-muismodellen bestaat in de mate waarin dit gebeurt. Glioblastoom is een enorm heterogene ziekte en bij iedere therapeutische benadering wordt grote variatie in response tussen patiĆ«nten waargenomen. Om deze reden willen we de gevonden variatie in OMA delivery verder onderzoeken in 2 additionele PDX-GBM-modellen door de permeabiliteit van de BBB te beoordelen dmv MRI-scan pre- en post-gadoliniumtoediening, fluorescentiebeeldvorming en immunohistochemie, alsmede de vasculaire integriteit en expressie van efflux-medicijntransporters in kaart te brengen. Door een diepgaand begrip van onze modellen te verkrijgen, kunnen we de PK en het therapeutische profiel van omacetaxine beter interpreteren.
Verwachte uitkomst: Op basis van onze in-silico-analyse en voorlopige bevindingen van in-vivo-onderzoek wordt verwacht dat omacetaxine de BBB passeert en het hersentumorweefsel bereikt, hoewel de hoeveelheid geneesmiddelaccumulatie in hersentumorweefsel afhankelijk is van meerdere factoren, zoals de heterogeniteit in de integriteit van het hersenvasculatuur en in expressie van effluxtransporters. Daarom wordt een intermodelvariabiliteit in de geneesmiddelaccumulatie verwacht. Dit laatste is cruciaal voor de therapeutische uitkomst van deze studie en belangrijk om in kaart te brengen voor eventuele translatie van omacetaxine naar klinische toepassing. De onderzochte eigenschappen zouden in de toekomst als biomarkers kunnen dienen voor selectie van medicijnen voor specifieke patienten.
Zie al onze andere nieuwsberichten in ons nieuwsoverzicht en blijf op de hoogte door ons op Facebook, Twitter of LinkedIn te volgen.
